Все про амилоидоз

Лечение других заболеваний на букву — а

Информация предназначена исключительно для образовательных целей. Не занимайтесь самолечением; по всем вопросам, касающимся определения заболевания и способов его лечения, обращайтесь к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации.

Патогенез

Существует несколько теорий, объясняющих развитие амилоидогенеза. Наиболее распространенными гипотезами являются:

• Теория локального клеточного генеза повествует о том, что образование амилоида происходит на клеточном уровне. В ней говорится, что клетки ретикулоэндотелиальной системы синтезируют не амилоид, а фибриллярные структуры его предшественников. Сам аномальный белковый комплекс образуется во внеклеточном пространстве. Он тесно связан с соединительнотканными волокнами. Сначала в ретикулоэндотелии происходит пролиферация и трансформация клеток, богатых РНК, затем эти процессы подавляются, и появляются клетки, содержащие полисахариды – «строители» амилоидной субстанции.
• Согласно теории диспротеиноза, амилоид образуется в результате белковой дистрофии, при которой изменяются физико-химические свойства клеточных протеинов. Патогенетические звенья процесса: нарушение нормального количественного соотношения между фракциями белков крови, повышение концентрации в крови фибриногена, накопление в плазме грубодисперсного белка, моноклональных иммуноглобулинов, структурно аномальных и функционально неполноценных белковых тел.
• Иммунологическая теория — амилоид образуется в результате реакции антиген-антитело. При проникновении в организм чужеродных белков и продуктов распада, являющихся антигенами, происходит выработка антител. Белковый преципитат откладывается в местах образования антител и повышенной концентрации антигенов. Процессы, свидетельствующие в пользу данной гипотезы: повышение концентрации гамма-глобулинов в крови на предамилоидной стадии и ее резкое снижение после образования аномального белкового вещества. Данная теория все еще остается недоказанной и требует дальнейшего изучения.
• Мутационная теория считается универсальной. Ее сторонники утверждают, что под воздействием мутагенных факторов происходит синтез аномального белково-полисахаридного комплекса.

Амилоид – гликопротеидный комплекс, имеющий сложную структуру. Он состоит фибрилл и глобул, находящимися в тесной взаимосвязи с высокомолекулярными углеводами. Это специфическое вещество откладывается в сосудистой стенке, паренхиме внутренних органов, железистых образованиях. Незначительное количество амилоидных отложений можно обнаружить лишь под микроскопом. Они не вызывают дисфункциональных явлений и не изменяют внешний вид органов. Избыточное накопление амилоида приводит к ломкости и плотности ткани, изменению ее размера и внешнего вида.

Амилоидоз – причина склеротических и атрофических процессов в жизненно важных органах, их сморщивания и стойкого нарушения работоспособности. Прогрессирующее расстройство заканчивается полной дисфункцией пострадавших структур.

Причины возникновения амилоидоза печени

Амилоидоз — это группа заболеваний, характеризующихся внеклеточным отложением особого эозинофильного белка амилоида, имеющего различную структуру и вызывающего нарушение функции различных органов. Белок представляет собой гомогенное, аморфное, желеподобное вещество, окрашивающееся кислыми красителями. Все мономерные белки, образующие амилоид, имеют Р-складчатую структуру, обусловливающую характерные свойства амилоидоза:

• связывание красителя конго красного,
• устойчивость к протеолизу,
• нерастворимость в физиологических условиях.

Большинство отложений амилоида содержит плазменный компонент, образующийся за счет белков острой фазы, циркулирующих в крови.

Установлена связь этих белков с различными клиническими синдромами и специфическими заболеваниями. Различают системные и локализованные амилоидозы. В основу разделения амилоидоза были положены открытые амилоидные белки и связанные с ними клинические синдромы и заболевания. Печень может поражаться при системном амилоидозе AL и АА.

AL-амилоидоз — наиболее распространенная форма системного амилоидоза, в 80% случаев связанная с идиопатическим амилоидозом и в 20% с множественной миеломой. Синтез фибрилл AL-амилоидоза из предшественников происходит вероятнее всего в макрофагах, хотя нельзя исключить плазматические и миелоидные клетки

В амилоидогенезе важное значение имеет снижение иммунологической толерантности к основному белку амилоида и клеточного иммунитета. AL-амилоидоз выделяется в 6-м, 7-м десятилетии жизни и только у 1% пациентов моложе 40 лет

Наиболее частые клинические симптомы: слабость, утомляемость, потеря массы тела. Увеличение печени выявляется в 1/3 наблюдений, однако спленомегалия имеет место лишь в 5% наблюдений. Макроглоссия отмечается у 10% больных. На шее, лице, глазах выявляется геморрагическая пурпура. Геморрагии (петехии, пурпура) связаны с незначительным повреждением кожи вследствие повышенной ломкости сосудов. Для уточнения диагноза необходимо гистологическое исследование.

При АА-амилоидозе поражаются в основном печень, селезенка, почки, реже — желудочно-кишечный тракт; сердце затрагивается реже, чем при AL-амилоидозе, а вовлечения периферических нервов вообще не наблюдается. Интересно отметить, что поражение почек может происходить медленно с прогрессированием протеинурии в нефротический синдром и продолжаться в течение 5-10 лет до финальной стадии. Интересно отметить также, что АА-амилоид может разрушаться, резорбироваться in vivo. Это проявляется уменьшением размеров увеличенной печени или селезенки, а также уменьшением протеинурии при отсутствии соответствующей терапии вызвавшего амилоидоз заболевания.

Самый частый синдром поражения печени при амилоидозе — гепатоспленомегалия, наблюдающаяся в 32-100% случаев. Печень гладкая, безболезненная, значительно увеличивается на поздней стадии болезни. Желтуха наблюдается редко, выражена нерезко. Причины желтухи при амилоидозе неясны, так как во многих случаях отложение даже большого количества амилоида не приводит к ее развитию. Причиной холестаза при амилоидозе печени является массивное отложение амилоида, нарушающего ток желчи в каналикулах и мелких желчных протоках (дуктулах).

В клинической картине преобладают симптомы билиарной обструкции, выражающиеся в сильном кожном зуде, светлом стуле, высоком уровне билирубина, холестерина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Портальная гипертензия внутрипеченочного типа выявляется редко и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. К «малым» клиническим симптомам амилоидоза относят сухую, бледную, «фарфоровую» кожу, макроглоссию.

Клинические рекомендации

— Скрининг АА-амилоидоза следует проводить в следующих группах риска: серопозитивные и серонегативные хронические полиартриты (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, ювенильный хронический артрит, псориатическая артропатия, синдром Рейтера и др.), хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, хронический язвенный колит), аутовоспалительные заболевания (подагра тяжелого рецидивирующего течения, семейные периодические лихорадки — периодическая болезнь, криопиринопатии, TRAPS, гипериммуноглобулинемия D), хронические нагноения (туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, остеомиелит и др.), злокачественные солидные опухоли.

— Риск АА-амилоидоза у больных хроническими воспалительными заболеваниями повышается при персистирующем повышении маркеров острой фазы воспаления («С»-реактивный белок, SAA), наличие анемии хронических заболеваний (с повышением уровня ферритина крови), особенно в сочетании с суставным синдромом (синовиты).

— Для выявления олигосекреторной моноклональной гаммапатии необходимо одновременное применение метода электрофореза, метода иммунофиксации крови и суточной мочи и количественной оценки уровня свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке крови методом Freelite.

— Высокая частота олигосекреторных моноклональных гаммапатий у лиц старше 50 лет требует скринингового обследования этой группы лиц на предмет моноклональных гаммапатий. Наиболее чувствительным и недорогим турбидиметрическим методом для скрининговой диагностики являет Freelite-метод количественной оценки уровня свободных легких цепей иммуноглобулинов.

— Диагностика плазмаклеточной дискразии предполагает выявление моноклональной гаммапатии и оценку количества плазмацитов костного мозга, а также их структурных особенностей

Применение цитогенетического исследования и иммунофенотипирования плазмацитов важно для уточнения их клональности и злокачественности

— Все больные с плазмаклеточными дискразиями и лимфопролиферативными заболеваниями входят в группу риска AL-амилоидоза.

Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем при первичном (средний возраст заболевших около 40 и 65 лет, соответственно). При этом 80% больных обращается к врачу в период возникновения протеинурии и нефротического синдрома, развившихся после длительного течения хронического воспалительного заболевания – ревматоидного артрита, остеомиелита, периодической болезни и др. Основной жалобой таких больных являются отеки различной выраженности и симптомы предрасполагающего к амилоидозу заболевания.

Наиболее тяжелая и разнообразная клиническая картина отмечается у больных AL-амилоидозом, для которого характерно генерализованное поражение. Ведущими жалобами у таких больных являются одышка, явления ортостатизма, синкопальные состояния, обусловленные сочетанием амилоидоза сердца и ортостатической гипотензии, одновременно обычно у больных наблюдают отеки, обусловленные нефротическим синдромом и, в меньшей степени, недостаточностью кровообращения. Характерна выраженная потеря массы тела (9-18кг) вследствие нарушения трофики мышц у больных с периферической амилоидной полинейропатией. Другой причиной снижения массы тела является моторная диарея вследствие амилоидного поражения нервных сплетений кишечника или истинного синдрома нарушенного всасывания. При осмотре больных обычно выявляют увеличение печени и/или селезенки. Печень плотная, безболезненная, с ровным краем, нередко гигантская.

Процедуры и операции

Трансплантация донорского органа является единственно возможным способом сохранить жизнь пациенту с развившейся на фоне амилоидоза органной недостаточностью

Важно понимать, что пересадка это лишь симптоматический метод лечения, который не способен устранить истинную причину и замедлить прогрессирование амилоидоза. Даже после трансплантации возможен рецидив заболевания

Что можно пересаживать при амилоидозе:

• сердце;
• почку;
• кожу;
• ткани печени.

Донорский орган может быть получен как от живого донора, так и от человека, у которого диагностирована смерть мозга, но при этом сохранилась функциональная активность внутренних органов. На сегодняшний день разработано искусственное сердце, которое представлено в виде полностью механизированного аппарата, перекачивающего кровь в теле человека. После трансплантации назначается пожизненное применение иммуносупрессоров, что позволяет предотвратить отторжение «чужеродной» ткани или органа.

Диагностика

Амилоидоз легких невозможно заподозрить только благодаря клинической симптоматике. Это заболевание не имеет проявлений, характерных только для него.

Справочно. Как правило этапы диагностического поиска начинаются с того, что пациент приходит на прием в поликлинику с характерными жалобами.

Врач же дает направление на следующие процедуры:

Рентгенография органов грудной клетки. Это первоочередной метод, который позволяет выявить изменения в легочной ткани или в смежных органах. При диффузном амилоидозе легких видны многочисленные мелкие тени в интерстициальной ткани, легочный рисунок усилен. Узелковый амилоидоз проявляется в виде очагов затемнения на фоне неизмененной легочной ткани

Амилоидоз смежных органов на рентгене сам по себе может быть не виден, но обращает внимание смещение соседних органов, ателектаз легких, деформация пищевода при рентген контрастном исследовании. 

Лабораторные показатели. Амилоидоз – это чаще всего системное заболевание

Существуют локальные формы, при которых кровь остается интакта, но в подавляющем большинстве случаев, в крови наблюдаются изменения. В общем анализе значительно повышается скорость оседания эритроцитов. В биохимическом анализе обращает на себя внимание повышение общего белка и диспротеинемия за счет увеличения отдельных фракций глобулинов. С помощью иммуноэлектрофореза можно определить, какая именно фракция преобладает и установить тип амилоидоза. 

Гистологическое исследование. Перечисленные выше методы диагностики позволяют только заподозрить амилоидоз. Сходна рентгенографическая картина может указывать на туберкулез, опухоли, саркоидоз и ряд других заболеваний. Похожие лабораторные показатели наблюдаются при миеломной болезни. Для того, чтобы провести дифференциальную диагностику, необходимо взять биопсию и гистологически исследовать полученный материал. Морфологическое подтверждение является обязательным для постановки диагноза.

Справочно. В ряде случаев пациент не имеет никаких жалоб. Патология выявляется на рентгенограмме случайно во время очередного медицинского осмотра.

После этого должны быть проведены все последующие этапы диагностики для подтверждения амилоидоза легких.

Амилоидоз при гемодиализе

Гемодиализом называют жизненно необходимую процедуру для пациентов, чьи почки не способны очищать кровь от токсинов, побочных продуктов обмена веществ. Назначают гемодиализ тем, у кого диагностирована почечная недостаточность (острая, хроническая).

Суть процедуры — пропускание крови через аппарат, удаляющий из неё вредные вещества, возвращение очищенной крови в организм пациента.

Во время диализа В₂-микроглобулин не удается вывести из организма, и если пациент длительное время вынужден проходить гемодиализ, белок накапливается в организме в чрезмерном количестве. Он, связываясь с нуклепротеидами плазмы, оседает в разных органах, становится основой амилоида.

Диагностика амилоидоза

Для диагностирования важно иметь результаты биопсии. Обнаруживают амилоидные массы (проводят классическое окрашивание на амилоидоз конго красным, далее изучают в поляризованном свете), далее проводят иммуногистохимическую идентификацию состава амилоидных фибрилл

Также врачи проводят иммуноэлектрофорез и электрофорез мочи и сыворотки крови, чтобы обнаружить А1-амилоидоз.

Рассматриваемый диагноз медики предполагают, если у больных находят протеинурию, и если данное лицо причисляется к группе риска (с миеломной болезнью, ревматоидным артритом, туберкулезом, бронхоэктатической болезнью, лепрой). Исключить амилоидоз необходимо при наследственно-семейных синдромах, которые проявляются нефропатией, периферической невропатией или кардиопатией.

Лабораторные исследования

Проводят общий анализ мочи. Про амилоидоз говорит содержание белка в моче от микроальбуминурии до массивной протеинурии нефротического уровня. Редко находят гематурию. Если есть лейкоцитурия, она не массивная, не имеет связи с проходящей параллельно инфекцией. Цилиндры восковидные, гиалиновые, реже зернистые, дают резко положительную окраску Шифф-йодной кислотой, но не обладают метахромазией при окраске.

По причине  массивной протеинурии появляется гипопротеинемия. Могут обнаружить лейкоцитоз, типично повышение СОЭ. При хронической почечной недостаточности фиксируют анемию, она может быть связана также с воспалительным процессом в хронической форме.

Инструментальные исследования

Проводят биопсию слизистой оболочки прямой кишки и подкожной жировой клетчатки. Амилоидные массы при этом находят в 70 случаях из 100. В начале развития амилоидоза биопсия почки дает возможность выявить аморфные гиалиновые массы в мезангии и утолщение базальной мембраны. При развитии заболевания находят диффузный внеклеточный эозинофильный материал.

Проводят иммунофлюоресцентное исследование, электронную микроскопию. При эхокардиографии определяется симметричное утолщение стенок левого желудочка, межжелудочковой перегородки, проявления диастолической дисфункции. Камера ЛЖ уменьшена или нормальных размеров. Такой метод диагностики как ЭКГ обнаруживает аритмии, блокады проводящей системы (могут быть на разных уровнях), низкий вольтаж зубцов. Применяется также ультразвуковая диагностика, определяющая размеры почек. Они могут быть нормальные или увеличенные.

Дифференциальная диагностика

Болезни, с которыми дифференцируют амилоидоз, могут быть различными, в зависимости от основных клинических проявлений. Дифдиагностика при нефротическом синдроме сложная. Он при амилоидозе развивается не резко. При гломерулонефрите же он может отмечаться в самом начале болезни. Но нужно помнить, что в части случаев амилоидозе нефротический синдром также может проявиться в дебюте заболевания. Провоцирующие факторы:

• травма
• переохлаждение
• вакцинация
• прием лекарственных средств
• присоединившийся тромбоз почечных вен

При развитии хронической почечной недостаточности нефротический синдром сохраняется. На стадии развития ХПН различия в симптоматике заболеваний почек становятся совсем небольшими. При дифференциальной диагностике нужно выявить средиземноморскую семейную лихорадку, миеломную болезнь, хронические воспалительные болезни. Амилоидоз стоит подозревать при высокой протеинурии в сочетании с увеличенными или нормальными размерами почек.

Амилоидоз сердца нужно подозревать во всех случаях сердечной недостаточности, которая не пропадает при адекватной терапии, особенно при пожилом возрасте больного. Синдром запястного канала и макроглоссия — нередкие признаки А1-амилоидоза у пожилых больных, но они могут возникать при гипотиреозе и многих других заболеваниях. При плотном отеке кожи кистей проводят дифдиагностику склеродермии и амилоидоза.

Симптомы, течение амилоидоза, диагностические признаки

Клиника амилоидоза разнообразна и зависит от локализации амилоидных отложений — поражения почек (наиболее частая локализация), сердца, нервной системы, кишечника, степени их распространенности в органах, длительности заболевания, наличия сопутствующих осложнений. Поражение почек при амилоидозе имеет наибольшее значение, так как типично не только при наиболее распространенном вторичном варианте, но может быть выраженным при первичном и наследственном амилоидозе. Многосистемность поражения определяет полиморфизм клинической картины. Локализованные формы амилоидоза, например, амилоидоз кожи, мочевого пузыря, длительно могут протекать бессимптомно, так же как и амилоидоз старческого возраста, когда нередко отложения амилоида в мозге, поджелудочной железе сердце являются случайной находкой при патологоанатомическом исследовании.

Больные амилоидозом долго не предъявляют каких-либо жалоб. Лишь появление отеков, их распространение, усиление общей слабости, резкое снижение активности, развитие почечной недостаточности, артериальной гипертонии, присоединение осложнений заставляют этих больных обратиться к врачу. Иногда отмечается диарея. В ряде случаев жалобы больных определяются амилоидным поражением сердца (одышка, аритмии), нервной системы (нарушения чувствительности), органов пищеварения (макроглоссия, синдром нарушенного всасывания).

Важнейший симптом амилоидоза почек — протеинурия, развивающаяся при всех его формах, но наиболее характерная для вторичного амилоидоза.Продолжительная потеря белка почками, а также ряд других факторов приводят к развитию гипопротеинемии (гипоальбуминемии) и связанного с ней отечного синдрома. При амилоидозе отеки приобретают распространенный характер и сохраняются в терминальном периоде уремии. Диспротеинемия обусловливает значительное повышение СОЭ, изменение осадочных белковых проб.

Весьма частый признак выраженного амилоидоза — гиперлипидемия за счет повышения содержания в крови холестерина, липопротеидов, триглицеридов.

Сочетание массивной протеинурии, гипопротеинемии, гиперхолестеринемии и отеков, составляющее классический нефротический синдром, характерный клинический признак амилоидоза с преимущественным поражением почек. Обычно имеет место постепенное развитие нефротического синдрома вслед за более или менее длительной стадией умеренной протеинурии.

При исследовании мочи, помимо белка, обнаруживают цилиндры, эритроциты, лейкоциты. У некоторых больных (прежде всего при первичном амилоидозе) выявляют белок Бене-Джонса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются гипотония, реже артериальная гипертония, различные нарушения сердечного ритма, особенно при первичном амилоидозе. Наблюдается синдром нарушения всасывания, нередко увеличиваются размеры печени и селезенки, обычно без признаков изменения их функций.

С какими заболеваниями может быть связано

Артериальная гипертензия развивается у 20-25% больных, преимущественно при наличии длительного амилоидоза. Среди сопутствующих тубулярных дисфункций наблюдают канальцевый ацидоз, почечный диабет. На фоне амилоидоза почек может развиться тромбоз почечных вен.

Почечная недостаточность может развиться и привести к летальному исходу в протеинурической, нефротической и даже латентной стадии. Чаще всего причинами ее быстрого развития является обострение основного заболевания, присоединения инфекции или такое осложнение, как тромбоз почечных вен.

Особенностью амилоидоза почек является сохранение нефротического синдрома и больших размеров почек при развитии хронической почечной недостаточности. Характерно также незначительный мочевой осадок. Гематурия бывает редко.

Развитие почечной недостаточности, артериальной гипертензии, присоединение осложнений или обострение заболевания, при котором развился амилоидоз, делают жалобы больных амилоидозом очень разнообразными.

Поражение сердечнососудистой системы, наблюдают у всех больных. В процесс могут вовлекаться сосуды любого калибра — как артериальные, так и венозные. Длительная артериальная гипертензия приводит к поражению левого сердца с развитием сердечной недостаточности. Поражение сердца типично для первичного генерализированного амилоидоза, а сердечная недостаточность нередко становится непосредственной причиной смерти.

Поражение легких диагностируют у половины больных амилоидозом. Проявляется оно одышкой, кровохарканьем, геморрагическими инфарктами, рецидивирующими пневмониями, легочной недостаточностью, развитием картины фиброзного альвеолита и альвеолярного капиллярного блока. Сочетание легочной и сердечной недостаточности усложняет картину заболевания и оценку легочной патологии, однако прогрессивная одышка, рецидивирующая пневмония вместе с другими клиническими признаками позволяют заподозрить амилоидоз легких.

У большинства больных имеются изменения со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, запоры, сменяющиеся поносами, метеоризм, рвота, тошнота, атония кишечника и желудка и др. Пищеварительный тракт при амилоидозе поражается на всем протяжении.

Макроглоссия, что случается с частотой 22% — это очень характерный признак; она иногда является главной проблемой для больных. Синдром мальабсорбции возникает не столько вследствие поражения ворсинок, сколько от нарушения иннервации.

Довольно часто в процесс вовлекается печень, что проявляется гепатомегалией, повышением активности щелочной фосфатазы сыворотки и другими симптомами холестаза (центролобулярных отложения амилоида), редко, уже на развернутой стадии — синдромом портальной гипертензии, кровотечением из варикозных вен пищевода. Нередко обнаруживают спленомегалия, которая сопровождается функциональным гипоспленизмом.

Часто наблюдают поражения органов ретикулоэндотелиальной системы. Выраженное увеличение лимфатических узлов обычно дает основание заподозрить лимфогранулематоз, саркоидоз, туберкулез, однако следует учитывать и вероятность амилоидного генеза увеличение лимфатических узлов.

Привлечение периферической и вегетативной (автономной) нервной системы, редко ЦНС отмечают при системном амилоидозе различных типов. Неврологическая симптоматика, свойственная отдельным формам наследственного и первичного амилоидоза, при вторичном амилоидозе может появиться в терминальной (уремической) стадии болезни. Психические нарушения в виде деменции отмечают при локальных формах амилоидоза (болезнь Альцгеймера).

Считается, что возможна связь в развитии амилоидоза, атеросклероза и сахарного диабета вследствие подобных метаболических нарушений.